Распространение рака или его метастазирование могут вселять беспрецедентный страх в умы онкологических больных. В "семя и почва" Гипотеза, предложенная Стивеном Пэджетом в 1889 году, теперь широко используется для объяснения того, как раковые клетки (семена) могут создавать плодородную почву (микросреду) в отдаленных органах, которая способствует распространению рака. Однако эта концепция не объясняет, почему некоторые опухоли не распространяются или не метастазируют.
Ученые из Медицинского колледжа Вейля Корнелла теперь решили эту загадку, показав, что метастатический некомпетентный рак на самом деле отравляет "почва" за счет создания микросреды, которая блокирует оседание и рост раковых клеток в отдаленных органах. Исследователи также обнаружили, что два ключевых белка, участвующих в этом процессе, работают, резко подавляя распространение рака.
Исследование, опубликованное 30 апреля в «Cancer Discovery», дает надежду на то, что лекарство на основе этих двух потенциально терапевтических белков, тромбоспондина 1 (Tsp-1) – яда, вырабатываемого микросредой под воздействием секретируемого опухолью белка просапозина, может Помогает держать рак человека в страхе и от метастазирования.
"Большинство смертей, связанных с раком, происходит из-за метастазов, однако нет одобренных целевых препаратов, которые показали бы значительную эффективность именно при лечении этого распространения. Теперь мы можем, наконец, разработать стратегию, которая могла бы предложить нам этот вариант для разработки и руководства специфическими антиметастатическими терапевтическими стратегиями в клинике," говорит старший исследователь исследования, доктор. Вивек Миттал, доцент кафедры клеточной биологии и биологии развития кардиоторакальной хирургии и директор лаборатории рака легких Фонда Нойбергера Бермана в Медицинском колледже Вейл Корнелл.
"Нам предстоит поработать над тем, чтобы использовать эти новые идеи для плодотворного клинического перевода, но наши выводы пока очень интересны," говорит доктор. Миттал.
Исследователи из Детской больницы в Бостоне, Гарвардской медицинской школы и Бергенского университета в Норвегии внесли свой вклад в это исследование.
Используйте то, что дала природа
Ученые знали, что все первичные опухоли не дают метастазов, но никто не знал, что предотвращает распространение рака в этих опухолях "метастаз некомпетентный" опухоли. Это новое исследование было проведено, чтобы раскрыть именно этот механизм.
"Новая идея заключалась в том, что если мы сможем узнать, почему эти определенные виды рака не распространяются, и тогда мы могли бы использовать эти знания для блокирования метастатических опухолей," говорит доктор. Миттал.
Ученые не понимают, почему некоторые опухоли не "хотеть" распространять. Это идет вразрез с их "Описание работы," говорит доктор. Миттал. Он предполагает, что метастазирование происходит, когда барьеры, которые тело ставит для защиты от рака, не работают. Но есть некоторые опухоли, при которых некоторые барьеры могут оставаться нетронутыми. "Это говорит о том, что эти первичные опухоли будут продолжать расти, но все еще существует врожденный защитный барьер, который не позволяет им распространяться и вторгаться в другие органы," говорит доктор. Миттал.
Исследователи обнаружили, что, как и типичные опухоли, опухоли, неспособные к метастазированию, также посылают сигнальные молекулы, которые определяют то, что известно как "предметастатическая ниша" в отдаленных органах. Эти ниши, состоящие из клеток костного мозга и различных факторов роста, были описаны ранее другими исследователями, в том числе Dr. Миттал как плодородный "почва" что диссеминированная раковая клетка "семена" растут в.
Доктор Вейл Корнелл. Рауль Катена, научный сотрудник лаборатории Миттала и ведущий автор исследования Cancer Discovery, обнаружил важное различие между типами опухолей. Метастатически некомпетентные опухоли системно повышают экспрессию Tsp-1, молекулы, которая, как известно, борется с ростом рака. Важно отметить, что повышенная продукция Tsp-1 была обнаружена конкретно в миелоидных клетках костного мозга, которые составляют метастатическую нишу. Эти результаты были поразительными, потому что впервые миелоидные клетки, полученные из костного мозга, были задействованы в качестве основных продуцентов Tsp-1, говорит д-р. Миттал.
Кроме того, исследователи Weill Cornell и Harvard обнаружили, что просапозин, секретируемый преимущественно метастатическими некомпетентными опухолями, через кровообращение увеличивает экспрессию Tsp-1 в предметастатических легких. Таким образом, просапозин работает в сочетании с Tsp-1 для преобразования прометастатических миелоидных клеток костного мозга в нише в клетки, которые не подходят для раковых клеток, которые распространяются из первичной опухоли. "Те же самые миелоидные клетки в нише, которые, как мы знаем, могут способствовать метастазированию, также могут быть индуцированы под командой некомпетентной метастатической первичной опухоли для подавления метастазирования," Доктор. Миттал говорит.
Исследовательская группа обнаружила, что Tsp-1-индуцирующая активность просапозина содержится только в 5-аминокислотной пептидной области белка. Один только этот пептид индуцировал Tsp-1 в клетках костного мозга и эффективно подавлял метастатическое распространение в легких на мышиных моделях рака груди и простаты. Этот 5-аминокислотный пептид с активностью, индуцирующей Tsp-1, может быть напрямую использован в качестве простого и безопасного терапевтического агента против метастатического рака. Ученые начали тестировать просапозин при других типах опухолей или метастазах.
"Результаты исследования имеют клиническое значение," Доктор. Миттал говорит. "Теоретически возможно не только разработать лекарство на основе псосапозина или препараты, которые побуждают Tsp-1 блокировать распространение рака, но и потенциально можно создать неинвазивные прогностические тесты, чтобы предсказать, будет ли рак метастазировать."
По словам исследователей, количественное определение просапозина и Tsp-1 в крови больного раком может дать предсказание о метастатическом потенциале их опухоли.
"Эти результаты могут представлять собой несколько уникальных прорывов. Исследование обеспечивает реальную стратегию предотвращения распространения рака, и эта стратегия также будет первой, нацеленной на микросреду органов, на которые распространяется рак," Доктор. Миттал говорит.
"Непонятно, почему опухоль блокирует ее способность проникать и распространяться," говорит доктор. Миттал. "Но теперь мы должны использовать подсказки, которые природа предоставила нам, чтобы принести пользу нашим онкологическим больным."