Исследователи из Национального института здравоохранения обнаружили в ДНК опухоли поразительную особенность, которая встречается при пяти различных типах рака. Они также обнаружили доказательства того, что эта сигнатура метилирования может присутствовать во многих других типах рака. Специфическая сигнатура является результатом химической модификации ДНК, называемой метилированием, которая может контролировать экспрессию генов, как диммер на переключателе света. Более высокое метилирование ДНК (гиперметилирование), подобное обнаруженному исследователями в некоторых опухолевых ДНК, снижает активность гена. Основываясь на этом достижении, исследователи надеются стимулировать разработку анализа крови, который можно использовать для диагностики различных видов рака на ранних стадиях, когда лечение может быть наиболее эффективным. Исследование появилось 5 февраля 2016 г. в Журнале молекулярной диагностики.
"Найти отличительную сигнатуру, основанную на метилировании, похоже на поиск ели в сосновом лесу," сказала Лаура Ельницкая, доктор философии.D., Вычислительный биолог в программе интрамуральных исследований Национального института исследования генома человека (NHGRI) NIH. "Идентифицировать это техническая проблема, но мы обнаружили повышенную сигнатуру метилирования вокруг гена, известного как ZNF154, который является уникальным для опухолей." Доктор. Ельницкий является руководителем отдела функционального анализа генома и старшим исследователем отделения трансляционной и функциональной геномики NHGRI.
В 2013 году ее исследовательская группа обнаружила метку (или сигнатуру) метилирования ZNF154 в 15 типах опухолей в 13 различных органах и сочла ее возможным универсальным биомаркером рака. Биомаркеры – это биологические молекулы, указывающие на наличие болезни. Доктор. Группа Ельницкого определила метку метилирования с помощью ДНК, взятой из солидных опухолей.
"Никто в моей группе не спал ночь после этого открытия," Доктор. Ельницкий сказал. "Мы были так взволнованы, когда нашли этого кандидата в биомаркеры. Это первое в своем роде средство для лечения многих видов рака."
В этом новом исследовании они разработали серию шагов, которые выявили характерные метки метилирования при раке толстой кишки, легких, молочной железы, желудка и эндометрия. Они показали, что все типы и подтипы опухолей последовательно продуцируют одну и ту же метку метилирования вокруг ZNF154.
"Обнаружение сигнатуры метилирования было невероятно трудным и ценным процессом," сказал научный директор NHGRI Дэн Кастнер, M.D., Ph.D. "Эти результаты могут стать важным шагом в разработке теста для выявления ранних форм рака с помощью анализа крови."
Центр интрамурального секвенирования NIH секвенировал опухолевую ДНК, которая была амплифицирована, с использованием метода, называемого полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Доктор. Затем Ельницки и ее группа проанализировали результаты и обнаружили повышенные уровни метилирования ZNF154 в разных типах опухолей.
Чтобы проверить связь между повышенным метилированием и раком, Dr. Группа Ельницкого разработала компьютерную программу, которая изучила метки метилирования в ДНК людей с раком и без него. Введя эту информацию в программу, они смогли предсказать порог обнаружения опухолевой ДНК. Даже когда они уменьшили количество метилированных молекул на 99 процентов, компьютер все еще мог обнаруживать в смеси метки метилирования, связанные с раком. Зная, что опухоли часто выделяют ДНК в кровоток, они вычислили пропорции циркулирующей ДНК опухоли, которые могут быть обнаружены в крови.
Следующие шаги
Доктор. Затем Ельницкий приступит к скринингу образцов крови пациентов с раком мочевого пузыря, груди, толстой кишки, поджелудочной железы и простаты, чтобы определить точность обнаружения при низких уровнях циркулирующей ДНК. Опухолевая ДНК человека, больного раком, обычно составляет от 1 до 10 процентов всей ДНК, циркулирующей в кровотоке. Группа отметила, что, когда 10 процентов циркулирующей ДНК содержат сигнатуру опухоли, степень их обнаружения довольно высока. Поскольку метилирование может быть обнаружено на таких низких уровнях, его должно быть достаточно для обнаружения запущенного рака, а также некоторых промежуточных и ранних опухолей, в зависимости от типа.
Доктор. Группа Ельницкого также будет сотрудничать с Кристиной Аннунциатой, M.D., Ph.D., следователь в отделении женских злокачественных новообразований и руководитель отдела трансляционной геномики в Национальном институте рака (NCI) Национального института здоровья. Они будут анализировать образцы крови у женщин с раком яичников, чтобы подтвердить процесс в ходе лечения и определить, приводит ли этот тип анализа к более эффективному выявлению рецидивов и, в конечном итоге, к улучшению результатов.
"Рак яичников трудно обнаружить на ранних стадиях, и нет проверенных методов раннего выявления," сказал доктор. Аннунциата. "Нам нужен надежный биомаркер для выявления болезни, когда излечение более вероятно. С нетерпением ждем тестирования Dr. Новый подход Ельницкого с использованием сигнатур метилирования ДНК."
Текущие анализы крови специфичны для известного типа опухоли. Другими словами, клиницисты должны сначала найти опухоль, удалить ее образец и определить последовательность ее генома. Как только становятся известны опухолеспецифические мутации, их можно отслеживать на предмет появления в крови. Потенциал нового подхода заключается в том, что не требуется никаких предварительных знаний о раке, он будет менее навязчивым, чем другие методы скрининга, такие как колоноскопия и маммография, и его можно использовать для наблюдения за людьми с высоким риском рака или для мониторинга активности опухоли. во время лечения. После разработки анализа крови научное сообщество должно провести исследования, чтобы убедиться, что он не указывает на наличие рака, когда его нет, и не пропускает рак, когда он есть.
Доктор. Ельницкий еще не понимает связи между опухолями и повышенным метилированием ДНК. Это может означать нарушение нормальных процессов в клетке или может иметь какое-то отношение к тому факту, что опухоли потребляют много энергии и обходят клеточные процессы, сдерживающие рост. Исследователи также точно не знают, что делает ген ZNF154.
"Мы заложили основу для разработки диагностического теста, который дает надежду на более раннее выявление рака и кардинальное повышение выживаемости людей со многими типами рака," Доктор. Ельницкий сказал.