Исследователи из Медицинской школы UNC обнаружили, что клетки, называемые фибробластами, которые обычно образуют рубцовую ткань после сердечного приступа, могут быть превращены в эндотелиальные клетки, которые генерируют кровеносные сосуды для доставки кислорода и питательных веществ в поврежденные области сердца. тем самым значительно уменьшая ущерб, нанесенный после сердечного приступа.
Этот переключатель управляется p53, хорошо задокументированным белком, подавляющим опухоли. Исследователи UNC показали, что повышение уровня p53 в рубцовых клетках значительно снижает рубцевание и улучшает работу сердца после сердечного приступа.
Открытие, опубликованное сегодня в журнале Nature, показывает, что можно ограничить ущерб, наносимый сердечными приступами, от которых ежегодно страдает около миллиона человек в Соединенных Штатах. Каждый четвертый год умирает каждый четвертый год от болезней сердца.
"Ученые думали, что фибробласты окончательно дифференцированы, что означает, что они не могут принять судьбу других типов клеток; но наше исследование предполагает, что это может быть не совсем так," сказал Эрик Убил, доктор философии, научный сотрудник UNC и первый автор исследования Nature.
"Похоже, что травма сама по себе может вызвать превращение фибробластов в эндотелиальные клетки, поэтому сердце заживает лучше. Мы нашли лекарство, которое может продвинуть этот процесс вперед, производя еще больше эндотелиальных клеток, которые помогают формировать кровеносные сосуды. Результаты на мышах были поистине потрясающими, и будет интересно увидеть, будут ли люди реагировать таким же образом."
После сердечного приступа фибробласты заменяют поврежденную сердечную мышцу рубцовой тканью. Эти рубцы могут укрепить стенки сердца и уменьшить его способность перекачивать кровь по всему телу. Между тем, эндотелиальные клетки создают новые кровеносные сосуды, чтобы улучшить кровообращение в поврежденной области. Однако иногда эти эндотелиальные клетки естественным образом превращаются в фибробласты, увеличивая рубцевание.
Убил и его коллеги задавались вопросом, не изменился ли когда-нибудь переключатель – могут ли фибробласты превратиться в эндотелиальные клетки?. Чтобы изучить эту идею, они вызвали сердечные приступы у мышей, а затем изучили фибробласты, чтобы увидеть, экспрессируют ли клетки маркеры, характерные для эндотелиальных клеток. К их удивлению, почти треть фибробластов в области повреждения сердца экспрессировали эти эндотелиальные маркеры. Исследователи обнаружили, что эндотелиальные клетки, созданные из фибробластов, на самом деле дали начало функционирующим кровеносным сосудам.
Затем Убил и его коллеги захотели идентифицировать молекулу, которая запустила переключение. Поскольку сердечный приступ – такое стрессовое событие, Убил создал список генов, которые, как известно, участвуют в клеточных реакциях на стресс. Возглавляет список p53, белок, который часто называют "хранитель генома" потому что он заставляет поврежденные, неконтролируемые клетки совершать самоубийство или апоптоз, что снижает вероятность того, что они будут продолжать формировать опухоли.
"Как назло, это был первый ген, который я пробовал, и это был последний ген, который я пробовал," сказал Убил, который проводил исследование в качестве аспиранта в лаборатории бывшего преподавателя UNC и старшего автора исследования Арджуна Деба, доктора медицины.
Убил обнаружил, что p53 был "включенный" или сверхэкспрессируется в фибробластах после повреждения сердца, и это, по-видимому, регулирует превращение фибробластов в эндотелиальные клетки. Он и его коллеги пришли к выводу, что если белок p53 отвечает за положительное переключение, то его блокировка у мышей остановит переход от клеток, образующих шрамы, к клеткам, образующим кровеносные сосуды. Их эксперименты показали, что отключение гена p53 в рубцовых клетках у взрослых мышей уменьшило количество клеток, производящих переключение, на 50 процентов.
Точно так же исследователи обосновали, что повышение уровня p53 увеличит количество фибробластов, которые превратятся в эндотелиальные клетки. Поскольку p53 часто мутирует или теряется в раковых клетках, был разработан ряд соединений для повышения его уровня в качестве возможного противоракового лечения. Исследователи выбрали один такой экспериментальный препарат под названием RITA – Реактивация p53 и индукция апоптоза опухолевых клеток – и использовали его для лечения мышей в течение нескольких дней после повреждения сердца. Препарат дал впечатляющие результаты, увеличив вдвое количество фибробластов, превратившихся в эндотелиальные клетки. То есть вместо 30 процентов фибробластов, естественным образом превращающихся в эндотелиальные клетки, переключились 60 процентов.
"Получили огромную пользу от обработанных мышей," Убил сказал. "Было такое огромное уменьшение образования шрамов. Мы периодически проверяли мышей, от трех до четырнадцати дней после лечения. У них было больше кровеносных сосудов в месте травмы, и их работа сердца была лучше. Увеличив количество кровеносных сосудов в области травмы, мы смогли значительно уменьшить последствия сердечного приступа."
Убил сказал, что его исследование показывает, что это может быть новая стратегия лечения сердечных приступов. Однако он предупредил, что любые методы лечения, основанные на открытии, изложенном в Nature, появятся через много лет.
"Но наша работа показывает, что можно изменить судьбу рубцовых клеток в сердце, и это потенциально может принести пользу людям, у которых есть сердечные приступы," Убил сказал.
Деб добавлен, "В настоящее время мы также изучаем возможность применения такого подхода для лечения рубцов в других органах после травмы."