Подсчитано, что у 80% больных раком на поздней стадии может развиться кахексия, потенциально смертельный метаболический синдром, характеризующийся сильной потерей веса и истощением мышц, но ученые еще не до конца понимают, почему он чаще ассоциируется с определенными видами заболеваний. опухоль, чем другие, или почему не у всех онкологических больных развивается.
Генетика опухолей может дать ответ. Исследователи из Государственного университета Сан-Паулу (UNESP) в Бразилии проанализировали 12 типов рака и выявили закономерности секреции опухолевого белка, которые коррелировали с распространенностью кахексии и средней потерей веса для каждого типа.
Исследование было поддержано Исследовательским фондом Сан-Паулу – FAPESP. Главным исследователем был Робсон Франсиско Карвалью, профессор Института биологических наук UNESP Botucatu (IBB). Исследователи из Университета Южной Дании и Медицинской школы Университета Антиокии в Колумбии также внесли свой вклад в исследование. Результаты были опубликованы в Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle.
По словам Карвальо, кахексия чаще всего встречается у пациентов с раком поджелудочной железы, пищевода, колоректального тракта, желудка, головы и шеи и реже – у пациентов с раком груди и простаты.
"Факторы, вызывающие кахексию, в основном вызванные раком, уже были связаны с развитием синдрома, но еще не было возможности связать их с этой вариацией его распространенности и тяжести," он сказал. "Например, в случае рака поджелудочной железы, который тесно коррелирует с кахексией, мы обнаружили изменения в экспрессии 14 из 25 генов, кодирующих факторы, вызывающие кахексию. При раке простаты, которого нет, мы не обнаружили изменений в экспрессии любого из этих 25 генов."
Базы данных опухолей
Результаты исследования были основаны на анализе клинических и молекулярных данных из двух общедоступных баз данных по опухолям, Атласа генома рака (TCGA) и проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx). Чтобы очертить конкретный профиль опухоли, исследователи использовали 4651 образец 12 типов рака и сравнили их с 2737 образцами нормальной ткани из тех же органов.
Каждая клетка или ткань производит транскриптом, набор молекул РНК, ответственных за "передача" информация, кодируемая генами, и для управления синтезом белка. "На основе анализа транскриптома мы сравнили профили экспрессии генов белков, секретируемых опухолями и нормальной тканью," Карвалью объяснил.
Этот первоначальный анализ выявил новые факторы, которые были специфичны для каждого типа опухоли и потенциально могли объяснить различия в распространенности и тяжести кахексии при раке. Данные обо всех генах, кодирующих клеточные белки, взяты из Атласа белков человека. На сегодняшний день описано в общей сложности 2933 гена человека, связанные с протеостазом.
Проанализировав гены для своего списка белков, исследователи сосредоточились на изучении генов, которые кодируют 25 факторов роста и цитокинов, которые, как известно, являются факторами, вызывающими кахексию. К ним относятся CXCL8, IL1B, LIF, TGFA и IL6, проанализированные в предыдущем исследовании на основе образцов крови от кахектических пациентов с раком поджелудочной железы.
"Таким образом, мы выявили основные корреляции между профилями экспрессии факторов, вызывающих кахексию, специфичных для каждого типа опухоли, и распространенностью синдрома и средней потерей веса у пациентов с этими видами рака," Карвалью сказал.
При раке поджелудочной железы, при котором выживаемость пациентов низкая, средняя потеря веса составляет 13.7 килограмм (кг). При раке простаты, который имеет высокую выживаемость, средняя потеря веса составляет менее 2 кг.
"Мы также определили основные корреляции между профилями экспрессии факторов, вызывающих кахексию, для каждого типа опухоли и худшим прогнозом пациента [более низкая выживаемость]," он отметил.
Ожидается, что пациенты с терминальной (рефрактерной) кахексией проживут менее трех месяцев.
Биомаркеры
Гены, описанные в статье, потенциально могут служить биомаркерами риска развития кахексии, сложного состояния, лечение которого продолжает бросать вызов науке. "Это говорит о том, что каждый тип опухоли требует специального лечения от кахексии," Карвалью сказал. "Знание этого профиля может помочь врачам идентифицировать пациентов с неблагоприятным прогнозом, что влияет на важные решения относительно их лечения."
Исследователи IBB-UNESP ранее сделали важное открытие в этой связи. "В прошлом году, анализируя кахексию при раке легких, мы обнаружили, что белок IL8, секретируемый опухолью, может вызывать атрофию мышечных клеток," Карвалью сказал.
Предыдущее исследование, проведенное в сотрудничестве с датской исследовательской группой и при поддержке FAPESP, было опубликовано в журнале Cancers. "Наш анализ экспрессии гена секретируемого белка в опухолях пациентов с раком легких и низкой мускулатурой, оцененный с помощью компьютерной томографии, также выявил набор молекул, которые можно использовать для прогнозирования прогноза," он объяснил.
Практическое применение этих знаний остается проблемой. "Выявив этот набор биомаркеров кахексии со значительной прогностической ценностью, мы, возможно, сможем в будущем разработать панель для оценки экспрессии этих генов в опухолевой ткани," сказала Паула Паччелли Фрейре, которая проводила расследование во время исследования на докторскую.D. в IBB-UNESP.
В настоящее время исследователи анализируют транскриптомы отдельных клеток в опухолях с высокой распространенностью кахексии, используя метод, известный как секвенирование одноклеточной РНК. До сих пор транскриптомный анализ был возможен только с образцами опухолевой массы, которые содержат сложную смесь различных типов клеток.
"С развитием секвенирования одноклеточной РНК теперь мы можем точно определить, какая клетка секретирует какой фактор, вызывающий кахексию," Карвалью сказал.