Миллионы людей с "влажный" дегенерация желтого пятна назначают класс лекарств, известных как препараты против VEGF. Но теперь ученые из Исследовательского института Скриппса (TSRI) обнаружили, что резкое снижение активности VEGF может принести больше вреда, чем пользы.
В новом исследовании исследователи удалили ген фактора роста кровеносных сосудов VEGF, который участвовал в стимуляции аномального роста кровеносных сосудов при ряде видов рака и глазных заболеваний, из клеток сетчатки взрослых мышей. Результаты показали, что без VEGF большая часть светочувствительных клеток потеряла основное кровоснабжение и отключилась, что привело к серьезной потере зрения.
"Становится ясно, что VEGF выполняет критическую функцию в поддержании здоровья сетчатки, и нам необходимо сохранить эту важную функцию при лечении состояний, связанных с VEGF," сказал профессор TSRI Мартин Фридлендер, доктор медицинских наук, старший автор нового исследования, опубликованного в ноябрьском выпуске журнала клинических исследований за 2012 год.
Основная цель для разработчиков лекарств
VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) долгое время был основной целью разработчиков лекарств. Опухоли часто чрезмерно продуцируют VEGF, чтобы стимулировать рост местных кровеносных сосудов и, таким образом, поддерживать их быстро делящиеся клетки хорошо снабженными кислородом и питательными веществами. Состояния с низким содержанием кислорода в глазах пожилых людей или людей с диабетом также могут вызвать перепроизводство VEGF, что приводит к разрушающему зрение налету аномальных, протекающих кровеносных сосудов сетчатки.
Некоторые препараты против VEGF (такие как Луцентис® (ранибизумаб), Macugen (пегаптаниб), Eylea® (афлиберцепт) и Авастин® (бевацизумаб)) уже используются, а еще десятки других проходят клинические испытания против рака и распространенных заболеваний глаз, таких как как влажная дегенерация желтого пятна.
Однако на сегодняшний день обширных исследований влияния таких препаратов на нормальную роль VEGF не проводилось, отчасти потому, что трудно получить взрослых животных, у которых отсутствует ген VEGF. Когда ген удаляется из эмбрионов мышей, в стандартном "Вырубить" эксперимента, мыши не могут нормально развиваться и умирают до рождения.
Новые идеи
В новом исследовании постдокторанты лаборатории Фридлендера Тошихиде Курихара, доктор медицинских наук, и Питер Д. Вестенскоу, доктор философии, нашел способ удалить главный ген VEGF у мышей после того, как животные выросли до взрослого возраста. Чтобы определить роль VEGF в сетчатке, они ограничили делецию гена пигментными эпителиальными клетками сетчатки животных, которые питают и восстанавливают сетчатку и являются основным источником VEGF в сетчатке. Результат предполагает, что VEGF действительно выполняет важную функцию в сетчатке взрослого человека.
"Всего через три дня после того, как мы отключили ген, мы наблюдали полное разрушение хориокапилляров, слоя капилляров, который является основным поставщиком питательных веществ для внешней сетчатки, местоположения фоторецепторов палочки и колбочки," сказал Курихара.
Соседние светочувствительные клетки колбочек, которые специализируются на обнаружении цвета и мелких деталей в визуальных изображениях, также быстро утратили свою функцию, вызывая выраженную потерю зрения у мышей. Спустя семь месяцев после нокдауна гена VEGF повреждение сетчатки и потеря зрения все еще были очевидны. "Ухудшение кажется необратимым, если VEGF отсутствует," сказал Вестенсков.
Клетки палочек, поддерживающие слабое освещение и периферическое зрение, не были затронуты делецией гена VEGF. Исследователи отмечают, что клетки колбочек могут быть более уязвимыми, потому что они необычно активны метаболически и могут быть неспособны противостоять значительному снижению кровоснабжения. Клетки конуса также несут рецепторы для молекул VEGF и, таким образом, могут потребовать прямой стимуляции VEGF, чтобы оставаться здоровыми. В любом случае, даже если погибнут только колбочки, а палочковидные клетки останутся без изменений, пациент испытает серьезную потерю зрения. "Вы потерпите поражение, если высушите аномальный рост кровеносных сосудов, но в то же время убьете клетки колбочек," сказал Фридлендер.
Пути будущих исследований
Неясно, возникают ли такие побочные эффекты при существующих средствах лечения против VEGF. Хотя эти оценки возможны, но они были сочтены непомерно дорогими и инвазивными.
Фридлендер, однако, теперь считает, что такие исследования необходимы, и планирует провести такую оценку у пациентов с глазными расстройствами, которые обычно получают прямые инъекции препаратов против VEGF в глаза, чтобы определить, вызывают ли препараты эти неблагоприятные побочные эффекты. Он отмечает, что оценки могут быть особенно необходимы для нового класса препаратов против VEGF, недавно одобренных для использования при лечении возрастной дегенерации желтого пятна – препаратов, которые являются гораздо более мощными и стойкими, чем предыдущие препараты против VEGF.
К счастью, препараты против VEGF – не единственная возможная стратегия лечения патологического роста кровеносных сосудов, как показывает новое исследование. Опухоли, связанные с VEGF, и заболевания глаз также связаны с перепроизводством сигнальных белков с низким содержанием кислорода, известных как HIF. Команда обнаружила, что удаление генов этих HIF в клетках сетчатки в значительной степени предотвращает чрезмерное разрастание кровеносных сосудов в стандартной модели мыши, не влияя на производство VEGF сетчатки на нормальном уровне и не вызывая повреждения глаз.
"В свете настоящих результатов, другие стратегии лечения этих глазных заболеваний могут быть возможными," Фридлендер сказал. "Вероятно, лечение анти-HIF также можно комбинировать с лечением анти-VEGF, что позволяет значительно снизить дозу последнего."