Исследователи определили, как нормальная реакция на инфекцию, которая обычно служит для ограничения воспаления, на самом деле способствует прогрессированию заболевания и сохранению вируса у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Результаты, опубликованные в выпуске журнала Science Translational Medicine от 19 мая, открывают важные возможности для дальнейших исследований, как для лечения длительного сохранения ВИЧ у инфицированных, так и для профилактики инфекции у тех, кто не инфицирован. к исследовательской группе.
Исследование, проведенное учеными UCSF, было сосредоточено на производстве организмом фермента под названием индоламин-2,3-диоксигеназа 1 (IDO1). Чтобы предотвратить вред, связанный с хроническим воспалением, организм обычно включает IDO1, который затем служит для подавления воспаления и иммунных реакций. В условиях ВИЧ-инфекции авторы обнаружили, что IDO1 может вместо этого изменять баланс между двумя типами Т-клеток, которые выполняют противоположные функции.
Один тип иммунных клеток, называемый Th17, высвобождает интерлейкин-17, цитокин, который играет центральную роль в поддержании целостности слизистой оболочки кишечника. Другой тип, названный Treg, предотвращает воспаление неспецифическим образом, а также может отключать иммунные ответы против вирусов, таких как ВИЧ.
Авторы обнаружили, что индукция IDO1 ВИЧ приводит к потере клеток Th17 и относительному увеличению Treg. Это изменение баланса клеток Th17 и Treg позволяет бактериям преодолевать слизистый барьер кишечника, инициируя новые воспалительные реакции в процессе. В то же время увеличенное количество Treg может предотвратить атаку иммунной системы ВИЧ в тех областях тела, где более всего необходимы сильные ВИЧ-специфические иммунные ответы. В сумме измененный баланс Th17 / Treg приводит к бесконечному циклу воспаления, вызванному вторгающимися микробами, большей индукции IDO1 и продолжающейся потере клеток Th17.
«В большинстве случаев уменьшение воспаления после активации иммунной системы для борьбы с инфекцией полезно. Но при заболевании ВИЧ это может создать усиливающий цикл, который тесно связан с прогрессированием заболевания и может помочь сохранить ВИЧ у пациентов, сказал ведущий соавтор исследования Джефф Молд, доктор философии, из отдела экспериментальной медицины UCSF. «Защита слизистой оболочки нарушена, микробы пересекаются, и возникает воспаление. Это приводит к увеличению активности IDO1, постоянным изменениям в балансе клеток Th17 и Treg, дальнейшему ослаблению защитных сил слизистой оболочки и еще большему воспалению.”
Полученные данные представляют собой следующий шаг в серии исследований, о которых ранее сообщила та же группа исследователей, которые показывают, что инфекция SIV обезьян, приводящая к СПИДу, связана с аналогичным изменением в балансах Th17 и Treg. Изменение баланса Т-клеток не наблюдалось у других приматов, африканских зеленых мартышек, у которых заражение ВИО безвредно и не вызывает болезни.
В текущем исследовании исследователи изучали активность IDO1 у ВИЧ-инфицированных людей на различных стадиях заболевания и у здоровых неинфицированных субъектов.
«Мы подтвердили, что активность IDO1 связана с прогрессированием ВИЧ-инфекции. Но мы пошли дальше и также изучили баланс Th17 и Treg и обнаружили, что изменение соотношения, ведущее к уменьшению количества клеток Th17, также связано с прогрессированием заболевания ВИЧ », – сказал ведущий соавтор исследования Дэвид Фавр, доктор философии, ранее работавший в UCSF, теперь с Национальной лабораторией иммунного мониторинга, Монреаль.
Поскольку фармакологические ингибиторы IDO1 находятся в разработке и в настоящее время проходят клинические испытания для иммунотерапии рака, открытие может привести к новым терапевтическим подходам для помощи в борьбе с заболеванием ВИЧ, отметила группа исследователей.
«Большинство собственных иммунных реакций инфицированного человека, которые, как известно, влияют на исходы заболевания ВИЧ, невозможно изменить или изменить клинически, и, следовательно, они не оказали большого влияния на пациентов. Эта работа, однако, очень отличается, поскольку она раскрыла несколько возможных путей, которые могут быть рассмотрены клинически с помощью разрабатываемых или доступных терапевтических средств », – сказал соавтор исследования Стивен Дикс, доктор медицины, профессор медицины из отдела ВИЧ / СПИДа UCSF. в больнице общего профиля Сан-Франциско.
IDO1 может играть роль в способности ВИЧ сохраняться у ВИЧ-инфицированных пациентов на протяжении всей их жизни, несмотря на эффективное лечение антиретровирусными препаратами.
«Мы со Стивом Диксом продолжаем изучать роль IDO1 посредством исследования, недавно объявленного amfAR, Фондом исследований СПИДа, о том, снизит ли нарушение IDO1 уровень иммунной активации, что может затем привести к снижению вирусного настойчивость », – сказал старший автор исследования Джозеф М. МакКьюн, доктор медицинских наук, руководитель отдела экспериментальной медицины UCSF.