Исследователи из Джона Хопкинса обнаружили у мышей клеточный сигнальный путь, который вызывает потерю зрения у пациентов с диабетической ретинопатией и окклюзией вены сетчатки – заболеваниями, характеризующимися закрытием кровеносных сосудов сетчатки, что приводит к слепоте. В экспериментах, которые подавляли фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в глазу, исследователи смогли восстановить нормальный кровоток в сетчатке, предложив потенциальные средства остановки или даже обращения вспять слепоты, связанной с диабетом.
В исследовании, опубликованном сент. 21 в Journal of Clinical Investigation Insight, исследователи Джона Хопкинса обнаружили, что повышенные уровни VEGF в сетчатке привлекают белую кровь в сетчатку, где они прилипают к стенкам кровеносных сосудов, нарушая кровоток. Уменьшение VEGF или его блокирование с помощью антител привело к рассеиванию белых кровяных телец, открытию закрытых сосудов и восстановлению кровотока в этой области.
"Эта работа особенно важна, потому что она помогает объяснить, почему диабетическая ретинопатия и окклюзия вены сетчатки продолжают ухудшаться на протяжении всей жизни пациента, если ее не лечить," говорит Питер Кампокьяро, M.D., директор Лаборатории клеток и молекул сетчатки и профессор офтальмологии в Глазном институте Джонса Хопкинса Уилмера.
Вдохновением для исследования послужили наблюдения, сделанные в ходе клинических испытаний ранибизумаба, препарата, предназначенного для блокирования VEGF у пациентов с диабетической ретинопатией и окклюзией вены сетчатки. Они увидели, что после подавления VEGF состояние пациентов не только улучшилось, но и лечение улучшило приток крови к участкам сетчатки, которые ранее были заблокированы.
"Мы все считали, что это заболевание привело к отмиранию кровеносных сосудов и поэтому необратимо," говорит Кампокьяро. Этот скептицизм побудил его сверстников провести дальнейшие исследования, которые подтвердили наблюдение и усилили его мотивацию понять, как именно это происходит.
Для исследования Кампокиаро выбрал шесть генетически модифицированных мышей для сверхэкспрессии VEGF при введении препарата под названием доксициклин. После трех дней сверхэкспрессии VEGF команда Кампокиаро наблюдала характерные скопления белых кровяных телец, собирающихся в кровеносных сосудах сетчатки. Затем исследователи прекратили сверхэкспрессию VEGF у этих мышей, и 17 дней спустя они обнаружили, что скопления белых кровяных телец распались, и кровоток вернулся к участкам сетчатки, которые были отрезаны.
Затем исследователи изучили клеточные сигналы, ответственные за закупорку сосудов VEGF. Они обнаружили, что когда белые кровяные тельца взаимодействуют с VEGF, они мигрируют в кровеносные сосуды сетчатки. Высокий уровень VEGF также активировал фактор транскрипции, называемый NF-?B, который отвечает за экспрессию многих различных белков в организме. Что наиболее важно, он контролирует молекулу клеточной адгезии под названием VCAM-1, которая действует как клей между многими типами иммунных клеток и кровеносных сосудов.
Затем группа повторила свой предыдущий эксперимент, но ввела антитело, нацеленное на ингибирование VCAM-1, одновременно увеличивая экспрессию VEGF. По сравнению с сосудами сетчатки у мышей, не получавших ингибитор, мыши, получавшие ингибитор VCAM-1, показали значительно меньше скоплений лейкоцитов и лучший кровоток в кровеносных сосудах сетчатки. Это означает, что VEGF влияет на ранние стадии диабетической ретинопатии и окклюзии вены сетчатки, а также на поздние стадии, когда зрение ухудшается, – говорит Кампокиаро.
"Было бы полезно блокировать VEGF на всех стадиях, а не только на поздних стадиях заболевания, когда у пациентов наблюдаются симптомы. Однако это непрактично с нашими текущими подходами, которые требуют инъекции белков анти-VEGF в глаз каждые 4-6 недель," говорит Кампокьяро.
Однако он надеется, что уже разрабатываемая технология позволит обеспечить длительную доставку препаратов против VEGF и генную терапию для экспрессии белков против VEGF в глазу и сделает долгосрочное лечение более осуществимым. Он добавляет, что блокирование VCAM-1 может добавить дополнительные преимущества за счет дальнейшего замедления закрытия сосудов и прогрессирования заболевания.
Диабетическая ретинопатия – ведущая причина слепоты в США.S., затрагивает примерно пять миллионов взрослых. Тщательное ведение диабета и частые инъекции анти-VEGF агента эффективны для снижения прогрессирования слепоты у многих пациентов, но каждое лечение сопряжено с риском побочных реакций или инфекции. Окклюзия вены сетчатки – второе по распространенности сосудистое заболевание сетчатки после диабетической ретинопатии.